全球首款​端粒酶抑制剂能否获批？为什么这场ODAC会议值得关注

论探求生命的极限。1961年，30多岁的莱奥纳德·海弗里克（Leonard Hayflick）首次报道了体外培养的人成纤维细胞具有增殖分裂极限。在适宜的培养环境下，胚胎的成纤维细胞分裂传代50次后开始衰退死亡，成年组织的成纤维细胞只能培养15～30代。基于这一现象，Hayflick于1965年提出了细胞衰老概念，一举推翻了此前诺奖得主Alexis Carrel所定论的“细胞永生学说”。而这种在正常二倍体细胞中观察到的繁殖界限，则被称为“Hayflick limit”（海弗里克极限）。但细胞为何衰老？细胞又是如何记录自身的分裂次数？无从得知。

端粒酶：永生的方法

时间来到2009年，在瑞典首都斯德哥尔摩的卡罗琳斯卡医学院，三位美国科学家因发现“端粒和端粒酶保护染色体的机理”，共同荣获了诺贝尔生理或医学奖。

端粒实际上是一种“帽状结构”的重复核苷酸序列与结合蛋白复合体，位于染色体两端，功能为保持染色体的完整性与控制细胞分裂周期。

根据DNA复制的机制及特点，每次染色体复制后，延伸链上的DNA末端必有一小段无法被复制。所以，细胞每分裂一次，端粒缩短30 bp-200 bp。

当其缩短到一个临界阈值时，细胞将会进入静默期或者启动凋亡机制，而这一临界阈值便是海弗里克极限。

至于端粒酶则是一种逆转录酶，可将端粒DNA加至染色体末端，填补端粒复制损失，使端粒修复延长，减少分裂损耗，增加细胞分裂的次数。

而在正常人体细胞中，只有干细胞、生殖细胞等不断分裂的细胞中才能侦测到具有活性的端粒酶。如果激活其他细胞的端粒酶活性，让组织器官运作，生命或将永存？

实际上，端粒酶激活是长生的必经之路，也是肿瘤细胞无限增殖的秘诀。研究表明，在肿瘤细胞中存在端粒维持机制，如端粒酶合成增加机制，端粒替代延长机制（ALT），大约85%～90%的肿瘤活检呈端粒酶阳性。

但如何确保端粒酶稳定维持端粒长度（过长过短均可导致基因不稳定）？加上目前已知的端粒酶激动剂少之又少，即便去开发年龄相关疾病，包括预防和治疗老年致病，临床又该如何开展？

与其追求虚无缥缈的“长生术”，不如考虑如何开发端粒酶抑制剂，解决肿瘤问题，Geron如是想到。

干细胞无果后，押注端粒酶

2011年，Geron宣布正式退出干细胞疗法研发，并放弃人类历史上第一个进入临床试验阶段的干细胞产品GRNOPC1。

Geron是曾经干细胞治疗领域中的领头羊，该司于1990年由Michael West创办。2008年，Geron向FDA提交了21000多页的文件以申请GRNOPC1进入临床阶段，后FDA认为“证据不足”不予批准。（Geron的IND思路为：受损功能细胞的细胞替代）

2009年，GRNOPC1虽然成功获批临床，但由于FDA发现动物试验数据中出现的囊肿风险，试验一再搁置，直至2010年。

虽说I期研究只是观察药物安全性，但由于4位受试者（脊柱受伤导致下半身瘫痪）并未观察到实际性疗效出现，临床最终停止。

2013年，Geron将干细胞疗法资产全盘廉价卖给了BioTime，只留下端粒酶抑制剂Imetelstat等肿瘤产品。而彼时，BioTime的CEO正是Geron的创始人Michael West（1990-1998执掌Geron），而他只是在媒体面前表示“枪打出头鸟”。

后续Imetelstat的开发同样一波三折，肝毒性导致临床搁置；证明安全性后被杨森看中，以总金额9.35亿美金买下，4年后被退货（已完成两个2期临床，但疗效不佳）……

直至2023年1月，Geron宣布Imetelstat关键3期临床IMerge结果积极；8月，FDA接受Imetelstat的NDA，用于治疗对促红细胞生成药物无法使用的低至中危-1骨髓增生异常综合征（MDS）成人患者的输血依赖性贫血，PDUFA日期定为 2024年6月16日。

首款端粒酶抑制剂诞生？

几经波折，Imetelstat终将熬到出头之日，但考虑这是全球首款端粒酶抑制剂，FDA将于2023年3月14日召开ODAC会议讨论Imetelstat相关具体问题。（未披露）

IMerge研究的主要终点是8周的RBC输注独立性（TI）率，次要终点有24周的RBC-TI率、TI持续时间和红系反应（HI-E）。

结果显示，在接受治疗8周时，Imetelstat组的RBC-TI率为39.8%，安慰剂组为15.0%。在24周时，Imetelstat组的RBC-TI率为28.0%，安慰剂组为3.3%。

安全性方面，Imetelstat组和安慰剂组3-4级治疗期间出现AE的发生率分别为91%（107/118）和47%（28/59），无没有与治疗相关的死亡报告。

期待这一诺奖级别产品，能否在Geron手中首推上市，从而掀起下一波端粒酶研发热情？药时代将持续关注。

参考资料：

1.Geron官网

2.诺贝尔官网

3.美国干细胞上市公司Geron表示：早知到股票一波三折，还不如去雄安新区买几套房产稳当了！（医麦客）

4.人人都有癌细胞！你都不知道，你的端粒阻止细胞癌变时有多努力！（生物探索）

5.clinicaltrials.gov

6.其他公开资料

封面图来源：123f

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